NeuBase と Ring Therapeutics で遺伝子医薬品のリスクを回避

これら 2 つの前臨床バイオテクノロジー企業は、遺伝子編集と核酸治療薬の安全性に対処するための多様なプラットフォームを確立しています。

クレジット: アグサンドリュー / iStock / Getty Images Plus

ボストン – デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）患者テリー・ホーガン氏の死因についてのプレプリントが最近発表されたことを受けて、注意深く監視されていた遺伝子治療試験で死因は部分的には高用量のアデノ随伴ウイルス（AAV）に対する免疫反応の結果である可能性が高い) 遺伝子送達ベクター - ウイルスによって送達される治療薬の長期的な安全性について新たな精査が行われています。 したがって、BIO 2023 での私の最初の 2 つの座り込みインタビューが、遺伝子医薬品の安全性に関するものだったのはタイムリーです。

ピッツバーグの NeuBase Therapeutics の CEO、ディートリッヒ ステファン博士も私の懸念に同意見です。 「ウイルス遺伝子治療が完了し、一部の人々がウイルス遺伝子治療に対して急性反応を起こすようになることがわかるまで、あと何回ウイルス遺伝子治療を人々に施さなければならないのでしょうか?」 彼は尋ねた。

そして、Ring Therapeutics の CEO (および Flagship Pioneering のパートナー CEO) である Tuyen Ong 医学博士は、自社のバイラル配信プラットフォームのリスクを回避することの重要性を繰り返し述べました。

私は両者に本質的に尋ねました。もしあなたが完璧な遺伝子医学を望んでいるなら、魔神 (または AI プラットフォーム) は何を返してくれるでしょうか?

ステファンは、安全な遺伝子医薬品への答えは、送達、忍容性、選択性、製造可能性、耐久性、および拡張性のハードルを克服することにあると考えています。 ほんの数週間前の米国遺伝子細胞療法学会（ASGCT）カンファレンスで、NeuBaseはステルスエディターを公開し、この非ウイルス、ヌクレアーゼフリーのプラットフォームが細胞ベースの免疫を誘発せず、免疫を誘発する可能性があるという前臨床データを実証した。非免疫原性の生体内溶液。

「ステルス エディター」システムは、NeuBase のペプチド核酸アンチセンス オリゴ核酸塩基 (PATrOL) プラットフォームを構築しています。このプラットフォームでは、ペプチド核酸 (PNA) (ペプチドベースの骨格を持つ約 20 ヌクレオチドの修飾 DNA オリゴからなる小分子) を使用します。 このシステムは、（従来のワトソンクリック法の代わりに）フーグシュタイン塩基対形成を可能にする修飾を PNA に加えることで、DNA 二重らせんを歪め、ポリメラーゼの結合を破壊することができます。 これらのイベントのいずれかが、グローバルゲノムヌクレオチド切除修復（GG-NER）と呼ばれる分子のカットアンドパッチ機構を引き起こす分子の「フレア」を送ります。

ステファンは、「突然、この酵素複合体が遺伝子座に降りてきて、PNA-DNA イベントを大量に切り取って捨ててしまいます。これで、一本鎖切断が完了しました。そして、正しいドナー オリゴヌクレオチドを追加すると、機能獲得型の変異がある場合は、その変異配列をターゲットにして、RNA ポリメラーゼによる転写をブロックし、これと逆のことをして、プロモーターを開いて転写活性を高め、ゲノム出力を高めることができます。これはハプロ不全症にとって興味深いものになります。」

現時点では、NeuBase はネイキッド オリゴ システムを注入できますが、臨床的に検証された脂質ナノ粒子 (LNP) に PNA と DNA をカプセル化することに取り組んでいると Stephan 氏は述べました。 NeuBase は、これらの LNP を使用して、肝臓から始めて骨髄への in vivo 遺伝子編集を目指し、いくつかの企業が苦境に立たされている鎌状赤血球症などのヘモグロビン異常症を安全に治療する競争に加わることになる。

「この分野は混雑しており、初期段階のバイオテクノロジー企業にとっては非常に悪いマクロ経済環境となっている」とステファン氏は語った。 「しかし、私はプッシュし続ける価値があると思います。」 (Neubaseの株価は2021年2月に1株あたり11ドル以上でピークに達しましたが、その後急落し、現在は1株あたり0.20ドル程度で取引されています。)

もう一つの大胆な動きとして、ステファン氏は、NeuBaseにはPNAを「サレプタや他の技術者が使用するような細胞透過ペプチド（CPP）を必要とせずに細胞膜を通過できる分子に変換することに基づいた遺伝子サイレンシングプログラムがある」と述べた。 CPP に関連する毒性を 1 ～ 2 桁軽減します。」

コペンハーゲンでこの技術を開発したピーター・ニールセンは、体液中での分子の絶妙な配列選択性と安定性を実証する最初の報告を1991年にサイエンス誌に発表した。 次の大きな革新はカーネギーメロン大学で行われ、分子を可溶性にして生体利用可能にした。 そこで、2019 年半ばに設立された NeuBase が参入し、このテクノロジーのライセンスを取得しました。

「これらのバックボーンを使ってできることはたくさんあります」とステファン氏は言います。 「実際、ほぼ無限の複雑さが存在します。」

Ong 氏は、ウイルスの送達を完全に回避するのではなく、Ring Therapeutics でヒトの共生バイロームに注目しています。 Ong 氏は、私たちの体内に共生ウイルスがあることを知ったとき、プログラム可能な遺伝子医薬品の安全性と提供にどのように取り組むべきかについて頭の中で電球が点灯しました。

「我々は、ウイルス、典型的にはAAV、および指向性の点でまだ不足しているLNPなどの非ウイルス送達システムを使用して、さまざまな方法で[プログラム可能な遺伝子医薬品]にアプローチしてきました」とオング氏は述べた。

フラグシップ社の Ong 氏らは、腸内マイクロバイオームに相当するウイルスを調べることにより、アネロウイルスを発見しました。アネロウイルスは、円形または環を意味するラテン語にちなんで命名されました (これが社名の由来です)。 「ウイルスは環状の一本鎖DNAを持っています」とオング氏は語った。 「私たちは、ランダムなウイルスを見つけて、それをベクターに『フランケンシュタイン』しただけではありません。実際には、それよりも巧妙なものでした。それに、それに関連する既知の病気はありません。」

2017 年に設立されたリングの科学者は、表現型の多様性を促進するアネロウイルスの膨大な量の遺伝的多様性を発見しました。 「これらのウイルスは、何らかの理由で、私たちの体のさまざまな組織に常駐する方法を見つけ出しました。ウイルスはさまざまな組織に適性です」とオング氏は述べた。 「それらは私たちの免疫反応もある程度回避しています。これまでのところ、私たちは体のさまざまな組織からアネロウイルスから約5,000の配列のライブラリーを収集しました。私たちの仮説は、母なる自然が私たちに与えた配列により、私たちはそれらの配列を持つことができるのではないかというものです」プロパティ。"

そこから、Ring は機械学習を組み込んで、組織固有のベクターを作成するためのプラットフォームを作成しました。 「他にアネロウイルスに取り組んでいる人はいないので、私たちは非常に調整されたアプローチをとり、開発計画における科学的理解のリスクを回避しようとしています」とオング氏は語った。

これらのアネロウイルスの制限の 1 つは、パッケージングできる核酸の数が数キロベースのみであることです。 しかし、オング氏は、遺伝子編集と送達に関してすでに課題があることを考えると、送達の課題と指向性に取り組む方がよいと考えている。 「人々は肝臓の引力から逃れることができていません。そして私たちにはそれができる能力があると思います。」

Ong 氏は、Ring の約 100 人の従業員が最初の患者への投与に向けて懸命に働いていると述べた。 「前臨床データに関しては、さまざまな組織からアネロウイルスを生成し、ベクター化し、投与を繰り返して目的の組織を標的にできることを示しました」とオング氏は述べた。 「私たちは、非常に慎重な方法でクリニックに行くというプロファイルを構築し始めています。私たちは、提供の観点から差別化できる兆候を特定しました。」

NeuBase と Ring は、人間特有の特性を促進してより安全な治療薬を作成することにより、遺伝子医薬品を実現する方法の 2 つの例です。 一方で、Ring Therapeutics は私たちの体内の無害なウイルスを利用しています。 一方、NeuBase は、細菌免疫系の CRISPR-Cas システムとは対照的に、ヒト細胞が使用する DNA 修復メカニズムを促進します。 原核生物と真核生物の細胞は 20 億年以上前に分岐し、真核生物種はゲノムと、それらのゲノムを忠実度の高い状態に維持するために進化しなければならなかった機構の点でますます複雑になってきました。

「DNA修復タンパク質のファミリーは、さまざまな突然変異でさまざまな方法で作用する何十もの異なるタンパク質であり、合計すると1日あたり細胞あたり約100万個の突然変異を除去し、それを何兆もの細胞にわたって非常にうまく実行します」とステファン氏は述べた。 「このことから、CRISPR-Cas ベースエディターおよびプライムエディターのエラー率が 0.1% であるのに対し、エラー率が 10-6 ～ 10-9 であるといういくつかの報告と比較して、常時動作するマシンの絶妙な忠実度が直感的にわかると思います。 」

遺伝子治療にとって、特に多額の投資が行われている1999年のジェシー・ゲリンジャー氏の死後のような暗黒時代に再び陥らないようにするためには、今が極めて重要な時期である。 たとえば、基礎編集の分野では、デビッド・リュー氏は ASGCT で、最初の出版物から臨床介入が成功するまでにわずか 6 年しかかからないと指摘したが、これはこの分野で 3,000 の研究室と 4,000 件を超える出版物がその基礎を築いてきたことへの敬意である。コアテクノロジー。

NeuBase と Ring は、臨床に少しずつ近づいている遺伝子医薬品に関する多くの取り組みのうちの 2 つにすぎません。 これらのアプローチのリスクを軽減すればするほど、患者の生活にプラスの影響を与える可能性が高まります。

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